Oxford, les auteurs de l’essai britannique Recovery tentent de cacher des morts par surdosage

ANALYSE : Les auteurs de l’essai (Peter Horby et Martin Landray) tentent de couvrir une faute inqualifiable dans le bras hydroxychloroquine.  Des résultats cachant la réalité, des fautes impardonnables dans les documents, l’auteur de l’annexe des documents de l’étude Recovery (essai clinique britannique) est le Dr Hayden historiquement proche de Gilead ayant pris à plusieurs reprises la défense du Remdesivir (médicament opposé à l’hydroxychlorique et ayant été récemment approuvé par l’Agence Européenne du Médicament sans évidence de bénéfice thérapeutique avec des effets secondaires très nocifs).  L’étude Recovery ne peut pas être considérée comme sérieuse.

 

Avant-propos rétrospectif

Nous observons que les preuves s’accumulent de plus en plus que l’hydroxychloroquine est active et tolérable contre la Covid-19.

Avant d’exposer la forfaiture intellectuelle et les implications meurtrières réelles des résultats de l’essai britannique Recovery qui concluent à l’inefficacité de l’hydroxychloroquine nous rappelons au lecteur le travail d’analyse complet effectué par FranceSoir dans la recherche de la vérité. En particulier, nous avons révélé des problèmes d’éthique médicale (1) et d’incompétence notoire (2), voire potentiellement criminelle (3, 4), reliés à l’essai Recovery sur lequel nous avons publié un dossier complet démontrant l’existence de conflits d’intérêts patents (5).

Cet avant-propos que nous développons permettra de rappeler et de vérifier que ce que nous affirmons dans cet article n’est pas gratuit.

France Soir a procédé, à l’aide de scientifiques et d’experts des essais cliniques, a une analyse rigoureuse et minutieuse de la majorité des études publiées ou déposées en prépublication sur le site MedRxiv de l’Université de Cornell.  FranceSoir est le seul media de presse écrite à avoir démonté point par point, scientifiquement, les prépublications très critiquables, dont les conclusions étaient biaisées en défaveur de l’hydroxychloroquine ou en contradiction flagrante avec les données exposées, comme pour l’étude de l’AP-HP (6) ou Epiphare (7). Par ailleurs, il ressort irréfutablement d’autres études et essais cliniques que l’hydroxychloroquine (HCQ), en association avec l’azithromycine qui lui confère une synergie considérable, apparaît comme le seul traitement tolérable et actif contre la Covid-19 (8,9,10,11) et utilisable également en prophylaxie (9).

Nous rappelons aussi tout d’abord que ces temps de pandémie Covid-19 ont permis au public, soucieux de la santé de ses proches et de lui-même, de percevoir à quel point la désinformation la plus éhontée pouvait circuler dans les grands média

s. A tel point que 7% seulement des Français s’avèrent faire confiance à ce que racontent les médias télévisuels sur la pandémie (9).

« L’esprit taraudé par un supposé rôle de chevalier blanc, qu’ils se sont auto-octroyés, les médias ne se contentent plus de donner, avec une recherche d’impartialité, la parole aux uns et aux autres en commentant, mais s’érigent en véritable arbitres de ce qui relève ou non de la vérité scientifique et médicale.

A ce titre l’hydroxychloroquine (HCQ) a été leur cible systématiquement dénigrée. Pourquoi ? Il a été mis dans leur tête que l’essai clinique contrôlé randomisé était la panacée universelle de l’approche scientifique médicale raisonnée. Cela est particulièrement faux en l’occurrence et en opposition avec l’éthique médicale du serment d’Hippocrate (1) » nous dit un spécialiste en recherche médicale

Cependant, cette certitude instillée par un lavage de cerveau intense des autorités de santé publique et des intervenants  télévisuels subventionnés par Big Pharma, est en train de s’effriter et de vaciller devant l’accumulation de preuves (8,9,10,11) en faveur de l’hydroxychloroquine et pose des questions sur comment une molécule comme le remdesivir a pu passer au travers des mailles de l’agence européenne du médicament sans analyse de toxicité.

Alors que penser de l’affirmation du Président de la République le 14 juillet en répondant à la question d’un journaliste de télévision qui lui demandait s’il prendrait de l’hydroxychloroquine en cas de contamination au Covid-19

« De ce que j’ai compris de la science, c’est qu’il n’y a pas de traitement stabilisé. Nous sommes le pays des Lumières. Et je crois à la rationalité (…) S’il n’y a pas de traitement, je ne vais pas en prendre », a-t-il déclaré.

Il ajoute : « Ce n’est pas au président de la République ou à un politique de trancher un débat scientifique. »

Alors que c’est exactement ce qu’il vient de faire en direct à l’antenne !

Et puis en parlant du Pr Raoult :

« Ce n’est pas non plus à un homme scientifique, quand bien même il devient une personnalité publique, d’acter des croyances scientifiques. »

Le Président suggèrerait-il que ce dernier n’agit pas en homme scientifique, mais en fonction de croyance scientifique ? Serions-nous arrivés là à l’apothéose du dénigrement d’un homme dont toute la carrière parle pour lui ? Notre président manque-t-il d’assurance, qu’il ne peut s’empêcher d’affirmer, que peut-être dans quelques mois on apprendra que l’hydroxychloroquine est un traitement vraiment actif ? Alors que de toute évidence on le sait assurément déjà depuis un moment déjà comme nous le démontrons ci-avant. Ces propos révèlent le peu de cas que fait notre Président de la possibilité que ce traitement aurait pu sauver des vies.

 

Les conditions qui entourent Recovery (conditions aux limites) nous donnent de la profondeur de vue

Nous accusons les investigateurs principaux de l’essai Recovery de tenter de dissimuler les résultats du surdosage très dangereux, voire mortel, du bras hydroxychloroquine.  Il s’en est fallu de peu que les auteurs de l’essai ne prépublient des résultats significatifs démontrant le caractère nocif de l’HCQ !

Rappelons tout d’abord qu’il ne s’agit pas d’une vraie publication, mais d’un texte déposé sur le site MedRxiv de l’université de Cornell et que donc il n’a pas été soumis à la relecture et aux questions critiques d’autres chercheurs dans le domaine clinique. Mais passons. L’article suggère quand même subtilement un effet nocif en présentant une courbe de survie montrant une augmentation de 2% de la mortalité à 28 jours (de 25 à 26,8%) dans le bras HCQ par rapport aux soins standards. Cette courbe est présentée avec un axe des Y n’allant pas à 100% ce qui exagère l’augmentation de 2%. Cette différence n’est pas significative selon la valeur de la puissance statistique calculée p = 0,18.

Nous sommes là dans des effets de communication très subtile qui consistent à occulter la réalité dont on ne veut pas parler. Nous avons démontré ce phénomène pour l’étude de phase III sur le remdésivir (Veklury®) parue dans le New England Journal of Medecine (NEJM) où les résultats du critère secondaire de mortalité à 28 jours étaient volontairement masqués.

Nous affirmons que si l’HCQ avait été utilisée à un niveau de dose acceptable le premier jour et les jours suivants un effet bénéfique aurait pu être mesuré. Cet effet est masqué par le décès ou le passage prématuré en réanimation des patients hospitalisés mis sous overdose d’HCQ dans les 48 heures suivant l’initiation du traitement. Rappelons-le, ils ont reçu en 48 heures une dose cumulée de 3,2 gr d’HCQ dont 2,4 g le premier jour, ce qui représente une surdose potentiellement mortelle sur des patients de cette catégorie (4). Rappelons également que l’overdose d’HCQ se caractérise par une défaillance respiratoire aiguë (4) qui a priori ne peut être distinguée des symptômes respiratoires dus au Covid-19. Seule, la défaillance cardiaque peut être par contre mise en évidence (l’allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes des électrocardiogrammes).

Nous demandions dans un article précédent si finalement dans Recovery, l’hydroxychloroquine n’avait pas tué autant de patients qu’elle en avait sauvés ?

Est-il possible que l’effet bénéfique d’un traitement soit masqué par un effet nocif comme par exemple un surdosage, la prise d’une comédication ou un facteur de risque accrue de certaines catégories de malades ?

Nous avons déjà mis en évidence récemment un tel problème de masquage d’effet bénéfique de l’HCQ par des effets contradictoires dans notre analyse de rétro-ingénierie minutieuse de l’étude EPIPHARE (7). EPIPHARE cherchait à déterminer si l’HCQ conférait aux patients traités au long cours, pour une pathologie chronique inflammatoire (lupus et polyarthrite rhumatismale), une protection vis-à-vis de l’hospitalisation et la mortalité reliées au Covid-19. Les auteurs concluaient que l’HCQ ne confère pas de protection sur ces patients auto-immuns, pourtant a priori plus susceptibles de développer des infections virales que le reste de la population. Nous avons montré que les auteurs de cette étude faisaient de la rétention de données dont ils disposent pourtant et qui auraient pu permettre de conclure au contraire de leur conclusion à un effet de protection de l’HCQ. Une étude chinoise parue dans le Lancet le 3 juillet confirme d’ailleurs cela.  Dans l’étude chinoise, les patients avec de l’arthrite rhumatismale qui prenaient de l’hydroxychloroquine avait un risque d’infection par le virus COVID-19 réduit de 91% (avec une puissance statistique significative p = 0,044) par rapport à ceux présentant les mêmes maladies inflammatoires chroniques, mais pas sous traitement d’HCQ au long cours.

 

Les paramètres des résultats de Recovery ne livrent pas l’essentiel

Les données de mortalité dans les premières 48 heures suivant l’initiation du traitement par HCQ et la comparaison avec le groupe témoin permettrait de rendre compte si oui ou non il y a eu surmortalité dans ce laps de temps crucial. Mais ce chiffre n’est pas donné ! Seulement une phrase spécifie que dans les 2 premiers jours de traitement il n’a pas été observé de surmortalité dans le bras HCQ comme on aurait pu s’y attendre selon la toxicité dose-dépendante (sic) !  Alors pourquoi ne pas juste simplement donner les chiffres pour les 2 bras ?

Une partie de la réalité des chiffres dans le bras HCQ est donnée de façon cryptée et anecdotique par le temps médian de traitement de 6 jours et l’intervalle interquartile (IQR) de durée du traitement compris entre 3 et 10 jours. Cela signifie que 25% des patients qui ont reçu le traitement sont décédés après 3 jours au plus, et la moitié après au plus 6 jours (aucune interruption pour toxicité n’est mentionnée ce qui paraît peu crédible au vu des doses administrées) ! Les chiffres correspondant du bras de soins standards ne sont pas rapportés dans le texte prépublié. Cependant, une idée des valeurs peut être inférée des résultats de l’étude de l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) (eux-mêmes déposés sur le site MedRxiv) et dont nous avons publié une analyse minutieuse dans France Soir.

Les populations de ces 2 études sont relativement comparables sur le plan de l’âge moyen (AP-HP : 69 ans ; Recovery : 65 ans) et avoisinantes pour les comorbidités pulmonaires, autour de 15% dans l’étude de l’AP-HP et de 23% dans l’étude Recovery. Cela permet de prendre les chiffres fournis par l’AP-HP comme base de comparaison indicative. Le temps médian avant décès était de 7,54 jours avec un intervalle interquartile de 3,94 à 13 jours. Dans le bras HCQ de l’étude AP-HP, le temps médian est de 8,66 jours (intervalle IQR : 4,72 à15,4 jours).

Nous voyons donc que le bras HCQ dans l’étude AP-HP, où le dosage de l’HCQ le premier jour correspondait à une dose 4 fois moindre (600 mg) et 2 fois moindre les jours suivant (400 mg), correspond à un temps médian de presque 3 jours supplémentaires et un premier quartile allongé de 1,7 jours par rapport aux chiffres de Recovery. De plus nous voyons que dans le bras HCQ de Recovery le temps du premier quartile est diminué de 1 jour (3 au lieu de 4 jours) par rapport au bras de soins standards !

Cette analyse croisée, malgré sa limitation, permet de considérer que les données absentes dans la prépublication de Recovery démontreraient que dans la courte période de 2 jours suivant l’initiation du traitement par HCQ il y a bien une surmortalité par rapport aux soins standards…

Un autre problème particulièrement bizarre, mais pour le moins très révélateur du manque de maîtrise de l’essai, pour ne pas dire amateurisme, est que 11% de la population dans le bras HCQ n’a pas reçu l’hydroxychloroquine ! Ce niveau de fausses allocations de traitement dans le bras HCQ est tout à fait inacceptable et donc très contestable. Il y a eu nécessairement des manœuvres très peu sérieuses au niveau de la randomisation, probablement pour rééquilibrer les bras entre eux… Mais de toute façon, cela a forcément entraîné un biais dans les résultats puisque l’intégralité des patients dans le bras HCQ ont été analysés en intention de traiter (ITT). Cet élément à lui seul invalide les résultats de l’essai.

Nous continuons donc d’affirmer que :

« De façon quasi certaine, les niveaux de doses administrées aux patients hospitalisés dans l’essai Recovery ont certainement exacerbé l’état pulmonaire dégradé d’un certain nombre de patients, ce qu’une étude approfondie et méthodique des dossiers médicaux ne manquerait pas de révéler. » (4).

 

Des fautes élémentaires

• Les éléments les plus risibles de l’étude se retrouvent dans les tableaux qui n’ont même pas été vérifiés par leurs auteurs.
• Diabète il y a 918 diabétiques parmi les 3199 éliminés, ce qui fait bien un pourcentage de 29%
• Problème sur les 4716 retenus (HCQ + placebo) il y a 1994 diabétiques et ils indiquent que cela fait 27% mais c’est 27% de « 4716 + 3199 » c’est-à-dire du groupe de départ, pas des 4716 de l’étude.
• Bien sûr ces 1994 diabétiques sont randomisés ensuite, donc neutre statistiquement sur l’étude, mais visiblement ils ont utilisé « cet artifice » pour que les pourcentages soient à peu près les mêmes entre « ceux qu’on garde et ceux qu’on élimine »
• On pourrait même croire qu’en pourcentage ils ont « non-retenu » plus de patients avec des problèmes cardiaques alors que c’est exactement le contraire, car en réel dans les 4716 de l’étude il y a 1939 patients avec de problèmes cardiaques antérieurs.  Et oui cela représente 42%. Autant dire avec 2.4g d’hydroxychloroquine sur ceux-là, l’effet d’overdose a été immédiat.
• De plus 1641 avec des problèmes antérieurs de poumons (35%)
• Comme par ailleurs les auteurs disent  » on n’a pas testé intensivement les patients (on ne sait même pas s’ils avaient réellement le COVID) et le taux de mortalité est « toutes causes »
• La conclusion est « cachons vite de quoi sont morts les patients et concluons que HCQ est sans bénéfice significatif ».

 

Pour continuer, dans les résultats voilà ce qu’ils annoncent (Traduction en français page 2 des résultats)

Résultats : 1561 patients aléatoirement alloués pour recevoir l’hydroxychloroquine ont été comparés à 3155 patients simultanément attribués aux soins habituels. Dans l’ensemble, 418 (26,8 %) patients affectés à la hydroxychloroquine et 788 (25,0 %) les patients affectés aux soins habituels sont décédés dans les 28 jours (taux ratio 1,09 intervalle de confiance de 95 % [IC] 0,96 à 1,23 P=0,18). Des résultats cohérents ont été vus dans tous les sous-groupes pré-spécifiés des patients.

Les patients affectés à l’hydroxychloroquine étaient moins susceptibles d’être libérés vivants de l’hôpital dans les 28 jours (60,3 % contre. 62,8% ratio de taux 0,92 IC à 95 % 0,85-0,99 p manquant) et ceux qui ne sont pas sous ventilation mécanique invasive à l’inclusion étaient plus susceptibles d’atteindre le critère d’évaluation composite de la ventilation mécanique invasive ou de la mort (29,8 % contre 26,5 % rapport de risque 1,12 ; 95 % CI 1,01-1,25 p manquant). Il n’y avait aucun excès de nouvelle arythmie cardiaque majeure.

Plusieurs questions se posent :

• Comment avec 5000 patients on obtient un p  si élevé pour la mortalité alors qu’on nous dit par ailleurs ; l’avantage et nécessité de l’essai randomisé c’est pour avoir « p » très petit.  Il suffit d’avoir 500 patients par groupe c’est mathématique.
• Pourquoi n’est-il pas donné « p » pour les 2 autres tests alors que sur ces 2 mesures les auteurs en déduisent une différence ?

Notre expert en essai clinique nous dit :

« En fait la question générale ne peut être autre que «  qu’est ce qui a foiré dans les données pour qu’un essai aussi large ne donne aucun résultat qui soit significatif »

On a l’impression que les « résultats sont volontairement non significatifs » pour cacher une réalité dérangeante ».

 

Pour finir le pompon, la cerise sur le gâteau : l’auteur de l’annexe de Recovery n’est autre que Frederic Hayden un médecin proche de Gilead historiquement.

L’auteur du document n’est pas rédigé par un des membres de Recovery, mais Frederic Hayden de l’Université de Virginia.  On pourrait presque arriver à croire que l’équipe de Recovery ne veut plus rédiger les résultats de l’étude et sous traite cela à une autre université. Nous avions déjà parlé de ce professeur dans un article précédent qui était utilisé principalement pour obtenir un numéro d’essais cliniques valables aux Etats Unis. Ce même professeur est un fervent défenseur du remdesivir de Gilead étant même cité disant de ce médicament que «c’est la première preuve convaincante qu’un médicament antiviral peut vraiment bénéficier aux patients de Covid-19, en particulier les patients hospitalisés avec le Covid-19 ».

Il a participé à l’étude chinoise sur le remdesivir et est cité dans Fortune.com comme ayant pris la défense de l’étude sur le remdesivir.  Il est de plus connu pour être proche de Gilead depuis le VIH

Pour finir il a été un des investigateurs clé sur le Tamiflu de Gilead.

Comme dans un film de mauvais genre, Gilead aura poussé son remdesivir, autorisé par l’Europe sans la moindre étude de toxicité mais il aura fallu disqualifier sa peu coûteuse, innofensive et efficance concurente, l’hydroxychloroquine.  Ce combat à armes inégales dessert sans aucun doute l’intérêt prioritaire de la santé des populations au bénéfice des mastodontes de l’industrie pharmaceutique prêt à tout.  L’histoire de recovery n’est pas finie et nous nous attendons à voir le mélange dexamethasone et remdesivir pointer son nez en haut de l’affiche par le plus pur des hasards.  Les techniques marketing déjà utilisées par Gilead se répetent.